微流控類器官芯片protocol

腸道藥物吸收的測(cè)定通常采用靜態(tài)2D單層培養(yǎng)中的結(jié)腸腺ai細(xì)胞（Caco-2）。盡管它們很受歡迎，但Caco-2分析存在固有的局限性，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞瓶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的嚴(yán)重預(yù)測(cè)不足。創(chuàng)新的器官芯片技術(shù)為克服這一問(wèn)題提供了機(jī)會(huì)，因?yàn)榭梢愿_地復(fù)制體內(nèi)條件。改善腸道MPS上皮屏障的完整性是當(dāng)務(wù)之急，這可以通過(guò)測(cè)量跨上皮電阻來(lái)評(píng)估。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，英國(guó)CNBio的Physiomimix已經(jīng)將Caco-2細(xì)胞與其他腸細(xì)胞（如杯狀粘膜細(xì)胞）共培養(yǎng)，以提供進(jìn)一步的復(fù)雜性并補(bǔ)充動(dòng)態(tài)灌注模型。大多數(shù)現(xiàn)有的器官芯片模型側(cè)重于單個(gè)功能單元的概念證明，而不可能并行測(cè)試多個(gè)實(shí)驗(yàn)刺激。微流控類器官芯片protocol

CN-Bio使得器官芯片在藥物研發(fā)的一系列流程中得以應(yīng)用，從早期的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)一直到支持臨床前開(kāi)發(fā)。比如可以用于疾病建模，早期研發(fā)，鑒定新的藥靶，理解疾病進(jìn)展的機(jī)制。同樣的疾病模型還可用于支持臨床開(kāi)發(fā)以及非正式的臨床設(shè)計(jì)。在CN-Bio，我們研發(fā)了先進(jìn)的HBV和代謝性肝臟疾病模型。在DMPK中，CN-Bio的器官芯片被用于鑒定化合物的代謝，并且在未來(lái)多器g系統(tǒng)，比如器g間交流，比如肝腸模型，將被用于更高等級(jí)的轉(zhuǎn)化。我們很快今年年初除了一款肝-腸模型芯片TL6，后面我們將討論相關(guān)細(xì)節(jié)。 肝類器官芯片現(xiàn)狀器官芯片為組織（如肺、腸、肝、心臟和其他）中的血液和氣流開(kāi)發(fā)了一條狹窄的通道。

我們?cè)u(píng)估了一種英國(guó)CN-Bio的微生理系統(tǒng)（MPS），也稱為器官芯片（OOC），其體外肝臟模型是否可用于了解肝臟毒性的詳細(xì)機(jī)制方面。MPS先前已被證明可在液流狀態(tài)下維持高度功能性的3D肝臟微組織長(zhǎng)達(dá)4周，這可能使其非常適合評(píng)估DILI。我們使用了兩種抗糖尿病的噻唑烷二酮類藥物，曲格列酮（獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)，但后來(lái)因DILI而撤銷(xiāo)）和吡格列酮（批準(zhǔn)的藥物，但已知具備DILI風(fēng)險(xiǎn)）以評(píng)估MPS是否可檢測(cè)急性和慢性毒性。這兩種化合物的DILI通常很難使用標(biāo)準(zhǔn)的體外肝臟分析實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)臨床前模型進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于每種化合物，進(jìn)行一系列功能性肝臟特異性終點(diǎn)（包括臨床生物標(biāo)記物）的濃度反應(yīng)分析，以生成EC50曲線。對(duì)功能性肝臟特異性終點(diǎn)進(jìn)行分析，以從MPS中創(chuàng)建一個(gè)獨(dú)特的機(jī)理的“肝毒性特征”，以證明其評(píng)估新型藥物的人類DILI風(fēng)險(xiǎn)的能力。

器官芯片，也叫微生理系統(tǒng)，是在體外模擬構(gòu)建的3D人體器guan模型，包括多種活ti細(xì)胞，功能組織界面，生物流體等，具有接近人體水平的生理功能，同時(shí)還能精確地控制多個(gè)系統(tǒng)參數(shù)，研究人員可更加直觀地研究機(jī)體行為，預(yù)測(cè)或再現(xiàn)藥物、毒物、輻射、香yan、煙霧、病原體和正常生物給人體帶來(lái)的影響。器官芯片系統(tǒng)旨在利用微流控芯片對(duì)微流體、細(xì)胞及其微環(huán)境的控制能力，構(gòu)建集成微系統(tǒng)來(lái)模擬人體組織和器guan功能，為評(píng)估藥物和疫苗的有效性和生物安全性以及生物醫(yī)學(xué)研究提供接近體內(nèi)生理和病理?xiàng)l件的低成本篩選和研究模型。英國(guó)CN Bio的Physiomimix器官芯片正是基于實(shí)現(xiàn)此遠(yuǎn)大目標(biāo)而應(yīng)運(yùn)而生。PhysioMimix 器官芯片接近小的培養(yǎng)箱和冰箱的尺寸，適合安裝在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室空間，包括較小的工作臺(tái)空間。

MPS（微生理系統(tǒng)），也即器官芯片系統(tǒng)，包含一系列平臺(tái)，這些平臺(tái)通過(guò)使用微工程技術(shù)（通常與3D微環(huán)境結(jié)合使用）來(lái)模仿器g功能的各個(gè)方面。此類系統(tǒng)已報(bào)告為3D球體，Organoid，器官芯片，多器官芯片，靜態(tài)微圖案技術(shù)和非物理芯片模型。在這些平臺(tái)中，活細(xì)胞和微流體技術(shù)與某種形式的藥物輸送，刺激和/或傳感工具結(jié)合使用。器官芯片（OOC）模型可以作為單個(gè)系統(tǒng)或模擬器g相互交流的連接單元存在。MPS建立通過(guò)傳統(tǒng)二維實(shí)驗(yàn)使用的概念上，并包括改善生理相關(guān)性的設(shè)計(jì)特征，例如1）生物聚合物或組織衍生基質(zhì)中的3D微環(huán)境；2）模擬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的機(jī)械提示，例如拉伸和灌注，以提供剪切應(yīng)力；3）多種細(xì)胞類型；4）引入濃度梯度的能力 器官芯片技術(shù)可用于評(píng)估創(chuàng)新藥物分子的安全性及有效性法，且該方法具有快速、高通量和更接近生理相關(guān)性。人體器官芯片*近進(jìn)展

器官芯片主要用于體外模擬更加接近體內(nèi)的細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境。微流控類器官芯片protocol

在一項(xiàng)毒理學(xué)研究中證明了在英國(guó)CNBio的Physiomimix單器官芯片MPS中灌注肝細(xì)胞的價(jià)值，該研究捕獲了一個(gè)已經(jīng)明確的肝毒物的作用，并揭示了其類似物（以前被低估）毒性的新穎見(jiàn)解。代謝物以劑量依賴性方式形成，類似于患者用藥過(guò)量的情況，白蛋白分泌和谷胱甘肽耗竭測(cè)量分別評(píng)估肝細(xì)胞功能和毒性。而研究人員意識(shí)到，由單一細(xì)胞類型組成的MPS并不能為所有代謝研究提供完整的解決方案。為了提供更緊密地反映體內(nèi)肝臟微體系結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的模型，已經(jīng)使用多種細(xì)胞類型創(chuàng)建了共培養(yǎng)模型。微流控類器官芯片protocol

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