煙臺依拉環(huán)素雜質(zhì)研究中心

若評估發(fā)現(xiàn)有生成亞硝胺類雜質(zhì)的風險，應先分析亞硝酸鹽或者可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質(zhì)的生產(chǎn)工藝【6】?？刂茷檩o的策略是指當評估藥品具有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風險且相關工藝無法避免時，應盡可能將該步驟調(diào)整至工藝的早期，利用后續(xù)多步驟的操作降低亞硝胺類雜質(zhì)殘留風險。同時須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化工藝，制定詳細的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的有效去除。研究院生物技術研發(fā)與服務平臺可開展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達研究、蛋白質(zhì)化學修飾等研究工作。煙臺依拉環(huán)素雜質(zhì)研究中心

具體來講，亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入【4】：（一）由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風險、目前所知，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風險引入亞硝胺類雜質(zhì)；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。北京元素雜質(zhì)研究山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院團隊既相互獨立運營，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務的技術鏈條。

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實現(xiàn)有效的風險控制，特制定本技術指導原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責任，對藥品的安全和質(zhì)量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風險，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因：根據(jù)目前所知，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因【3】，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。

以2-硝基苯肼鹽酸鹽為衍生化試劑，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽為催化耦聯(lián)劑，以此來保證衍生的專屬性，既能保證3-氯丙酸的衍生化的同時又避免了甲酸的干擾。這是一種專屬性更好的衍生方法，這種衍生化方法可以專屬的衍生鹵代脂肪酸，不會與衍生助溶的甲酸進行反應。2.在液質(zhì)分析中SIM法不如MRM法的專屬性好，當時為了保證峰型、分離度等參數(shù)，我們嘗試了多種流動相條件和色譜柱。我們發(fā)現(xiàn)，目標化合物的峰型對于色譜柱和PH這兩個參數(shù)尤為挑剔。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標準研究等主要業(yè)務領域。

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院專業(yè)從事藥品領域質(zhì)量研究工作，在多年的實踐中總結(jié)出一套行之有效的解決辦法。在方法開發(fā)過程中，我們會根據(jù)方法的用途來制定一個常規(guī)的系統(tǒng)適用性考察項，如含量測定方法以連續(xù)進樣5針對照品溶液的峰面積計算RSD或者線性相關系數(shù)作為系統(tǒng)適用性的一項要求，而對于雜質(zhì)分析方法則以靈敏度溶液（一般以10%限度濃度溶液作為靈敏度溶液）目標峰的信噪比以及相鄰雜質(zhì)的分離度作為系統(tǒng)適用性考查項，開發(fā)方法時首先通過優(yōu)化方法使其滿足上述系統(tǒng)適用性要求。研究院致力于打造“面向魯中、服務山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術創(chuàng)新與資源共享中心。北京元素雜質(zhì)研究

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院承擔國家重大新藥創(chuàng)制專項、山東省科技發(fā)展計劃等省部級以上項目35項。煙臺依拉環(huán)素雜質(zhì)研究中心

由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的情況，應分析降解產(chǎn)生的條件，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、配方、貯存條件等，降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生風險。例如有研究顯示【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會隨著時間的推移而增加，溫度升高也會導致NDMA的含量增加。在此種情況下，應進一步研究并確認NDMA雜質(zhì)的含量在藥品有效期內(nèi)仍低于安全限度。對于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風險的品種應建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。限度控制藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略建議參考ICH M7（R1）指南的相關規(guī)定。煙臺依拉環(huán)素雜質(zhì)研究中心

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院（淄博高新區(qū)生物醫(yī)藥研究院），是由淄博高新區(qū)管委會聯(lián)合山東大學和當?shù)厮幤蠊餐ㄔO的政產(chǎn)學研用緊密結(jié)合的藥物與健康產(chǎn)品技術創(chuàng)新研發(fā)和專業(yè)化孵化服務平臺，成立于2012年12月，事業(yè)法人單位。被科技部認定為“****”，整合高校、地方優(yōu)勢資源，建設、運營生物醫(yī)藥公共技術服務平臺，并依托平臺開展科學研究、檢驗檢測、技術服務、技術轉(zhuǎn)移、成果轉(zhuǎn)化、人才培養(yǎng)、人員培訓、展覽服務、對外交流合作、醫(yī)藥相關產(chǎn)品銷售及技術研發(fā)，提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。