西藏NDSRIs雜質研究機構

一般來說，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因為根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進行制造、加工、包裝或保存。如下文進一步討論的，F(xiàn)DA在必要時可以行使執(zhí)法自由裁量權，以防止或緩解藥物短缺。當測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時，請參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請人可能會提供科學合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質量管理體系以實現(xiàn)全過程質量管理。西藏NDSRIs雜質研究機構

顯示了結構中含有二級胺官能團的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質的根本原因：FDA收集的信息表明，原料藥中存在亞硝胺雜質的幾個一般根本原因：導致亞硝胺形成的一般條件，在仲胺、叔胺、季胺和亞硝酸鹽的存在下，酸性條件下是會形成亞硝胺的。在這些條件下，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸，亞硝酸可以與胺反應形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或將疊氮化物官能團引入分子的試劑），則形成亞硝胺的風險更大。陜西小分子亞硝胺雜質研究費用山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院：2019年，被山東省認定為首批新型研發(fā)機構。

機構指南中使用的“應該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識到有關亞硝胺雜質的新信息和新興信息，它可能會傳達有關識別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對此類雜質及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質的預防或緩解建議，以及實施緩解建議的建議時間表。在建議實施時間表時，F(xiàn)DA可能會考慮對公共衛(wèi)生的潛在風險、科學知識狀況、問題的范圍、實施有效預防或緩解策略的可行性和復雜性以及藥物短缺的風險等因素。

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風險。通常，需要具有適當定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應與雜質必須控制的水平相稱。LOQ應基于這些原則進行科學論證。FDA與本指導原則有關的亞硝胺指南網(wǎng)頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質的經(jīng)過驗證的分析測試方法的示例。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的“一站式”完整技術服務。

當由于API結構、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導致形成亞硝胺風險時，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測試）應得到充分的過程理解和充分統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，并應在實施前酌情以補充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質含量超過建議的AI限值，API制造商不得放行銷售。如上所述，為防止API藥品供應中斷，API制造商應聯(lián)系相應機構。對藥品制造商和申請人的建議：風險評估和驗證性測試，藥品制造商和申請人應進行風險評估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質和NDSRI雜質的可能性。研究院化學合成藥物技術平臺包括合成實驗室、儀器室、藥物設計/計算機輔助室、分析室等四個功能區(qū)域。北京人用藥中亞硝胺雜質研究院

研究院生物技術研發(fā)與服務平臺可開展生物藥物活性評價和給藥系統(tǒng)、抗體制備與活性評價等研究工作。西藏NDSRIs雜質研究機構

API制造商或有資質的實驗室可以使用經(jīng)過適當驗證的方法進行測試。對API制造商建議：盡管預計在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺，但所有化學合成原料藥的制造商都應采取適當行動，降低原料藥中亞硝胺雜質的風險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應審查其API生產(chǎn)工藝，并進行風險評估，以確定亞硝胺雜質的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質的風險，則應使用靈敏且經(jīng)過適當驗證的方法對批次進行驗證性測試。如果適當?shù)娘L險評估確定不存在亞硝胺雜質的可能性，或者確定存在風險但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進一步行動。西藏NDSRIs雜質研究機構