甘肅亞硝胺雜質(zhì)控制策略

在這方面，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件；在合理情況下，通過(guò)適當(dāng)措施進(jìn)行凈化研究，證明該過(guò)程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當(dāng)不可避免地使用它們時(shí)要謹(jǐn)慎，要評(píng)估亞硝胺是否會(huì)形成。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。甘肅亞硝胺雜質(zhì)控制策略

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來(lái)源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí)，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。山西原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究單位研究院擁有各類儀器設(shè)備80余臺(tái)，可開(kāi)展藥物劑型的設(shè)計(jì)與改進(jìn)、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究工作。

例如，由于來(lái)自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時(shí)，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來(lái)源）中。淬滅過(guò)程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來(lái)源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)），存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。這會(huì)讓亞硝酸與制造過(guò)程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮鳎蛘呷绻麤](méi)有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟。

FDA建議的亞硝胺AI限值，包括NDSRI，直接傳達(dá)給申請(qǐng)人或制造商，或通過(guò)FDA的指導(dǎo)（例如，本指導(dǎo)或RAIL指導(dǎo)）傳達(dá)。FDA建議，制造商和申請(qǐng)人在制定控制策略和確定其原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的AI限值時(shí)，應(yīng)參考FDA推薦的AI限值。制造商或申請(qǐng)人可以提供科學(xué)合理的理由來(lái)制定一個(gè)不同于FDA建議的AI限值。推薦的AI限值反映了雜質(zhì)的允許暴露水平，通常以ng/day為單位。為了建立規(guī)范限值等控制措施，AI限值轉(zhuǎn)換為ppm（百萬(wàn)分之一）因產(chǎn)品而異，并根據(jù)藥物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））計(jì)算。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價(jià)值觀：客戶至上，員工為本，創(chuàng)新敬業(yè)，誠(chéng)信共贏。

含有仲胺、叔胺或季胺基團(tuán)的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥包括具有二級(jí)、三級(jí)和季胺官能團(tuán)的原料藥。還包括使用危險(xiǎn)材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請(qǐng)人的藥品質(zhì)量體系擴(kuò)展到對(duì)采購(gòu)材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認(rèn)證計(jì)劃是制造商的系統(tǒng)（如審計(jì)、材料評(píng)估、資格認(rèn)證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準(zhǔn)的來(lái)源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個(gè)例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。研究院平臺(tái)包括粉碎-壓片室、制粒-干燥室、制丸-包衣室、制劑包裝室、液體制劑室、穩(wěn)定性考察留樣室等。四川NDSRIs雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可開(kāi)展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立與穩(wěn)定性考察等工作。甘肅亞硝胺雜質(zhì)控制策略

顯示了結(jié)構(gòu)中含有二級(jí)胺官能團(tuán)的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應(yīng)。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質(zhì)的根本原因：FDA收集的信息表明，原料藥中存在亞硝胺雜質(zhì)的幾個(gè)一般根本原因：導(dǎo)致亞硝胺形成的一般條件，在仲胺、叔胺、季胺和亞硝酸鹽的存在下，酸性條件下是會(huì)形成亞硝胺的。在這些條件下，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸，亞硝酸可以與胺反應(yīng)形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或?qū)B氮化物官能團(tuán)引入分子的試劑），則形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)更大。甘肅亞硝胺雜質(zhì)控制策略