如何評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)

藥物的臨床療效一般通過療效觀測(cè)指標(biāo)來記錄，而療效評(píng)價(jià)可以是某一療效觀測(cè)指標(biāo)的直接測(cè)量結(jié)果，更多的是在直接測(cè)量結(jié)果基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化而來的、特定的評(píng)價(jià)指標(biāo)來評(píng)價(jià)。同一療效觀測(cè)指標(biāo)，可以轉(zhuǎn)化出多種療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，不同的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)在藥物有效性確證中的作用不同和地位不同，有的可以作為主要療效指標(biāo)，有的則作為次要療效指標(biāo)。如某一適應(yīng)證的評(píng)價(jià)量表，以前后的減分值為主要療效指標(biāo)，而以50%的減分率的患者比例為次要療效指標(biāo)。而另一適應(yīng)證的評(píng)價(jià)量表，以積分變化到某一積分值以下患者的比例為主要療效指標(biāo)，而前后的減分值比較為次要療效指標(biāo)。藥物如何進(jìn)行正確分類？如何評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)

貧血是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見的臨床癥狀。溶血性貧血是由于紅細(xì)胞的破壞增速、增多，超過造血補(bǔ)償能力范圍時(shí)所發(fā)生的一種貧血。斑馬魚造血系統(tǒng)的形成，包括紅系、髓系、淋系及巨核系為主的造血系統(tǒng)，其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同人類有高度的同源性，這些特點(diǎn)使斑馬魚在人類造血系統(tǒng)和血液疾病的研究中有著更加大量的應(yīng)用。研究表明，苯肼是一種溶血?jiǎng)?。苯肼作用于紅細(xì)胞膜，加速膜表面亮氨酸、賴氨酸及組氨酸的水解，使大量紅細(xì)胞迅速遭到破壞；同時(shí)可選擇性地氧化膜骨架和α珠蛋白，并將磷脂酰絲氨酸易位至紅細(xì)胞表面，導(dǎo)致紅細(xì)胞變形性降低，增強(qiáng)紅細(xì)胞黏附到細(xì)胞外基質(zhì)的能力從而破壞循環(huán)血中的成熟紅細(xì)胞，使血紅蛋白變性聚集、形成Heinz小體，使得紅細(xì)胞的破壞速度遠(yuǎn)大于機(jī)體紅細(xì)胞再造的能力，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生溶血性貧血。用鄰聯(lián)茴香胺染色法對(duì)紅細(xì)胞進(jìn)行特異性染色（呈紅色），貧血斑馬魚心臟部位的紅細(xì)胞較正常斑馬魚明顯減少。由于斑馬魚早期出現(xiàn)血液循環(huán)時(shí)胚胎透明，在解剖顯微鏡下可以觀察到。中藥藥效實(shí)驗(yàn)多少錢轉(zhuǎn)基因NBT斑馬魚評(píng)價(jià)周圍神經(jīng)保護(hù)劑功效。

我們將受測(cè)試斑馬魚分成三組，分別是正常對(duì)照組、模型對(duì)照組和藥物組。其中正常對(duì)照組未攝入維拉帕米，模型對(duì)照組與藥物組都攝入了等量的維拉帕米（維拉帕米通過溶解到養(yǎng)魚用水中的方式攝入到斑馬魚體內(nèi)）。藥物組先攝入地高辛之類的改善心動(dòng)過緩藥物再攝入維拉帕米。服用改善心動(dòng)過緩藥物后再加入維拉帕米共同處理至實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)后，我們對(duì)斑馬魚統(tǒng)計(jì)斑馬魚的心率?？梢钥吹?，模型對(duì)照組心率明顯減慢，服用藥物組的心率與正常對(duì)照組比較相似，沒有明顯的心率減慢。

毛蕊異黃酮，作為從黃芪中分離得到的異黃酮類成分已被證明了其具有促血管新生的活性，其表現(xiàn)為促進(jìn)斑馬魚胚胎腸下血管增粗，誘導(dǎo)血管及血管之間的交聯(lián)的形成。斑馬魚心血管系統(tǒng)在分子信號(hào)通路上與人和哺乳動(dòng)物的同源性達(dá)到85%以上，近年來斑馬魚大量地應(yīng)用于心血管疾病研究領(lǐng)域。我們?cè)u(píng)價(jià)血管形成促進(jìn)功效的指標(biāo)為腸下血管面積。我們將受測(cè)試斑馬魚分成二組，分別是正常對(duì)照組和服用促血管形成劑組。其中正常對(duì)照組不做任何處理。服用促血管形成劑組加入毛蕊異黃酮之類的促血管形成劑。服用藥物一段時(shí)間后在熒光顯微鏡下分析斑馬魚腸下血管面積。利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)酒精性肝損傷保護(hù)作用。

在對(duì)藥物臨床有效性研究資料的審評(píng)中應(yīng)關(guān)注的問題：1.研究設(shè)計(jì)的整體考慮（假設(shè)、缺乏對(duì)照數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的不足）；2.關(guān)鍵數(shù)據(jù)的分析、所提供研究的選擇；3.終點(diǎn)的選擇（包括等級(jí)量表）、終點(diǎn)測(cè)量的合法性；4.對(duì)照藥的選擇；5.人群的選擇（兒童或不符合要求的患者）；6.入選的患者過少；7.療程不夠長；8.缺乏長期隨訪的數(shù)據(jù)；9.臨床研究數(shù)據(jù)的合法性（主要方案的違背或其他GCP問題）；10.與臨床療效相關(guān)的劑量方案確定；11.缺乏與臨床療效相關(guān)的特異的相互作用的研究（包括合并用藥和中和抗體）；12.觀察到的與適應(yīng)癥相關(guān)的臨床有效性大小的關(guān)系問題：邊緣/無臨床相關(guān)療效（包括療效的持續(xù)時(shí)間、）與臨床療效不一致、對(duì)臨床有效性的其他關(guān)注問題（藥效學(xué)腐代動(dòng)力學(xué)與現(xiàn)有比較的學(xué)定位）。利用斑馬魚模型評(píng)價(jià)對(duì)細(xì)胞色素P450的影響。藥物的安全性與有效性評(píng)價(jià)

斑馬魚模型評(píng)價(jià)胚胎毒性。如何評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)

我們將受測(cè)試斑馬魚分成三組，分別是正常對(duì)照組、模型對(duì)照組和改善貧血藥物組。其中正常對(duì)照組未攝入苯肼，模型對(duì)照組與改善貧血藥物組都攝入了等量的苯肼（苯肼通過溶解到養(yǎng)魚用水中的方式攝入到斑馬魚體內(nèi)）。服用改善貧血藥物組先攝入生血寧之類的改善貧血藥物后，再加入苯肼。服用改善貧血藥物一段時(shí)間后，再加入苯肼共同處理一段時(shí)間。我們對(duì)斑馬魚整體做紅細(xì)胞特異性染色，經(jīng)過分析斑馬魚的紅細(xì)胞數(shù)量（染色強(qiáng)度）?？梢钥吹剑Ｐ蛯?duì)照組紅細(xì)胞數(shù)量（染色強(qiáng)度）較正常對(duì)照組明顯減少，服用改善貧血藥物組的紅細(xì)胞數(shù)量（染色強(qiáng)度）與正常對(duì)照組比較相似，沒有明顯的紅細(xì)胞減少情況。如何評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)

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